lemaillonfaible: 18 juil. 2011

Conclusion-Autres facteurs de risque

Comme nous venons de le voir, les facteurs de risque des
cancers des VADS sont très nombreux. Ceci implique que
l’interrogatoire des patients atteints par ce type de cancer soit
très approfondi en particulier chez les patients ne présentant
pas d’intoxication alcoolotabagique, mais également chez les
autres patients car les effets connus du tabac et de l’alcool
peuvent être amplifiés et aggravés par d’autres facteurs qu’ils
soient infectieux (virus) ou environnementaux (nutrition, facteurs professionnels). En ce qui concerne le tabac et l’alcool, le bilan qui vient d’être présenté souligne l’importance de la prévention en convaincant l’ensemble de la population française d’arrêter de fumer et de réduire sa consommation d’alcool à 1 à 2 verres par jour, sans dépasser 3 verres. Si les consommations de tabac et d’alcool continuent à diminuer, la réduction de mortalité par cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx, commencée au milieu des années 1970, se poursuivra. Enfin, la collaboration entre les médecins prenant en charge ce type de cancer, les épidémiologistes, les nutritionnistes et les médecins du travail est absolument nécessaire pour avancer dans l’identification de nouveaux toxiques autres que le tabac et l’alcool.

Discussion -Autres facteurs de risque

L’analyse des résultats traduit le retard qui a été pris en ce qui concerne l’analyse des facteurs de risque des cancers des VADS ; ils soulignent la nécessité de combler ce retard par le biais d’études incluant un grand nombre de patients, de façon prospective, en ayant recours à des analyses statistiques approfondies multivariées et ce, dans le but de faire ressortir l’impact de chacun des toxiques sur l’incidence des cancers des VADS. Cela suppose une prise de conscience de la part de l’ensemble des médecins qui prennent en charge ce type de cancer, en particulier les spécialistes d’organes que sont les otorhinolaryngologistes et les chirurgiens maxillofaciaux, de la nécessité de rechercher par l’interrogatoire d’autres facteurs de risque que le tabac et l’alcool.
Ceci suppose également une collaboration entre ces spécialistes d’organes mais également les médecins généralistes, les épidémiologistes, les nutritionnistes et les médecins du travail.
À l’heure actuelle, ce type de collaboration n’est pas optimal, du moins en France. Or il est impératif de colliger un maximum de données sur les facteurs de risques potentiels, tout particulièrement chez les patients non alcoolotabagiques qui semblent représenter une part de plus en plus importante des patients traités, au delà des 5 % rapportés habituellement dans la littérature [24,38]. Malheureusement nous ne disposons pas de chiffres précis et récents concernant le pourcentage exact que représente ce groupe de patients, que ce soit en France ou dans les autres pays. Il est d’ailleurs fort probable que les facteurs environnementaux (nutrition, expositions professionnelles) et les facteurs viraux ont été largement sous-estimés
jusqu’à présent, pouvant expliquer en partie l’augmentation
des cancers des VADS chez cette catégorie d’individus. En
France, les registres du cancer regroupés dans le réseau Francim ont sans nul doute un rôle essentiel à jouer dans la
coordination des différents intervenants que nous venons de
citer et dans la centralisation des données épidémiologiques.
En identifiant de nouveaux facteurs de risques potentiels, il sera alors possible d’agir en prévention primaire et de contribuer à faire diminuer la fréquence et la mortalité par cancer des VADS.
Les campagnes d’information et de lutte contre l’alcoolisme et le tabagisme en France illustrent parfaitement l’impact possible sur la prévention primaire de ce type de cancer.
La consommation d’alcool diminue régulièrement en France
depuis les années 1950. Cette consommation continue de
diminuer ; ainsi, avec 3,4 L d’alcool pur par habitant consommés en 2005, elle ne représente qu’1/3 de la consommation de 2003 estimée à 9,3 L d’alcool pur [36]. Une telle réduction de la consommation en un espace de temps aussi court demande à être vérifiée. En effet, plusieurs points doivent rendre prudente l’analyse des données recueillies lors de l’enquête téléphonique menée en 2005 :
- les personnes interroge´ es ont tendance a` sous-estimer leur consommation re´ elle ;
- les chiffres obtenus en 2003 l’ont e´ te´ a` partir des quantite´ s de´ clare´ es d’alcool vendu en France et non a` partir d’une enqueˆ te te´ le´ phonique.
Toutefois on peut y voir le résultat des campagnes de prévention que ce soit à la télévision, dans la presse écrite (médicale ou non), dans les campagnes d’affichages depuis le milieu des années 1990. Cette diminution de la consommation a eu un effet bénéfique sur la mortalité masculine par cancer de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (figure 2). Les comportements se sont également modifiés avec un renforcement de la notion de plaisir associé à la consommation d’alcool. Ainsi, la consommation moyenne annuelle double entre les tranches d’âge 20–25 ans et 65–75 ans ; s’ils sont relativement peu nombreux à consommer de l’alcool quotidiennement, les jeunes ont plus fréquemment des comportements d’ivresse que leurs aînés avec au moins 48,3 % des hommes et 20 % des femmes de 20 à 25 ans buveurs avouant avoir eu au moins une ivresse au cours des 12 derniers mois [36]. L’impact de cette alcoolisation massive et sévère, rencontrée principalement le week-end, est encore mal défini d’une façon générale et encore moins pour les cancers des VADS.

Figure 2
Évolution de la mortalité par cancer des VADS en France depuis
1950 (d’après Hill [39])

La mortalité observée en 1995 (figure 2) est la conséquence
d’habitudes prises 20 à 50 ans auparavant. Nous sommes donc en train d’observer la fin des conséquences des comportements des années 1940 et le début de celles des comportements des années 1970. Ainsi pour le tabac, la consommation ayant augmenté jusqu’en 1975 (figure 3), le nombre de cancers de la cavité buccale du pharynx et du larynx va continuer à

Figure 3
Évolution des ventes et du prix de tabac en France (d’après Hill
[39]). Sources : Dominique Dubeaux, Insee, pour le prix et
Monique Padioleau, Seita, pour les ventes. Les prix sont relatifs,
base 100 en 1970, le tabac est exprimé en grammes par adulte et
par jour

augmenter au moins jusqu’en 2020. L’augmentation sera particulièrement importante chez les femmes qui fumaient encore très peu à la fin des années 1980, à l’exception des femmes jeunes [38]. Ceci explique que l’augmentation des cancers liés au tabac, qu’ils soient pulmonaires ou des VADS, a à peine débuté en France dans la population féminine. Comme le démontre très bien la figure 3, la consommation de tabac, en particulier des cigarettes, est inversement proportionnelle au prix. Il est probable que les très fortes hausses de prix constatées depuis le début les années 2000 ont et auront des conséquences en termes de consommation, même si nous ne disposons pas encore de chiffres précis à ce sujet. Si cette tendance se poursuit, l’impact sur la mortalité par cancer des VADS sera différé dans le temps.

Immunodépression-Autres facteurs de risque

Dans la population des patients infectés par le VIH (virus de
l’immunodéficience humaine), le taux de cancers, toutes localisations confondues, a tendance à augmenter ; les cancers des VADS n’échappent pas à cette évolution épidémiologique [69].
Plusieurs explications sont possibles :
- l’augmentation de la longe´ vite´ lie´ e aux traitements antiviraux ;
- l’immunode´ pression qui favorise l’apparition de le´ sions
pre´ ne´ oplasiques susceptibles de de´ ge´ ne´ rer en cancer, comme cela avait e´ te´ de´ montre´ de` s la fin des anne´ es 1980 [70] ; la fre´ quence e´ leve´ e de l’intoxication alccolotabagique et
l’addiction pour les stupe´ fiants, dont le cannabis, pour une part des patients infecte´ s.

Facteurs nutritionnels-Autres facteurs de risque

Les facteurs professionnels sont difficiles à apprécier, car souvent étudiés dans des populations de patients ayant un cancer des VADS, rarement dans des études cas-témoins. Il est difficile de faire la part des choses entre l’intoxication alcoolotabagique et l’exposition à un éventuel toxique, ce d’autant que les patients sont le plus souvent incapables de préciser à quelle exposition ils sont soumis, du fait d’activités multiples avec des postes de travail variables. Le facteur « temps » est également à prendre en compte. Les études toxicologiques étant souvent rétrospectives, le facteur temps est difficile à évaluer. C’est dire qu’il faut prendre avec beaucoup de précautions les données sur les expositions professionnelles dans ce type de cancers.
Quelques études ont observé un rôle pathogène à certaines
expositions comme les métaux, en particulier le nickel [71], les polyvinyles [72], les vapeurs de diesel [73], les aérosols d’huile [74] et enfin l’amiante [75]. Bien connue pour être la cause de nombreux cancers du poumon et de la plèvre, l’amiante est donné, dans les travaux de Muscat, comme facteur d’une élévation modérée mais non significative de la fréquence des cancers des VADS ; en revanche, il est prouvé que l’exposition augmente le risque chez le sujet tabagique [76] (grade C).
Il ressort de notre analyse de la littérature que :
- l’essentiel des publications cliniques et fondamentales portait sur le tabac et l’alcool ;
-pour les autres facteurs de risques identifie´ s, les publications e´ taient anciennes, en particulier en ce qui concerne les facteurs nutritionnels et professionnels ;
- la plupart des publications cliniques avaient un faible niveau de preuve scientifique (grade C, niveaux 3 et 4).

Cannabis-Autres facteurs de risque

Déjà signalée par Almadori [55] en 1990 en Italie, la consommation de marijuana fait actuellement l’objet d’études aux États-Unis pour expliquer l’augmentation des cas chez les adultes de moins de 40 ans atteints de cancer des VADS, en particulier de la langue mobile [7]. Ces études épidémiologiques sont appuyées par des données expérimentales sur des modèles animaux [56].
Le risque de développer un cancer des VADS avec la marijuana est dose-dépendant (fréquence et durée de l’intoxication) [57].
Par ailleurs, il existe souvent une consommation de tabac et
d’alcool simultanée, ce qui rend difficile la détermination du
rôle respectif de chacun des toxiques. Des études épidémiologiques avec des analyses statistiques multivariées sont donc nécessaires.

Facteurs viraux-Autres facteurs de risque

Le rôle des virus dans la genèse des cancers des VADS reste incertain. Il n’y a pas de preuve de la relation causale entre ces cancers et les adénovirus, les cytomégalovirus, le virus varicelle- zona (VZV), le virus herpétique humain 6 (HHV-6). En revanche, d’autre virus sont incriminés. Ce sont les virus de la famille des Human Papilloma Virus (HPV) [48,49]. Une étude épidémiologique rétrospective portant sur 292 patients atteints d’un carcinome des VADS et 1568 sujets témoins a montré, par détermination de la séropositivité HPV-16, que le risque était significativement associé à l’infection par l’HPV16 (RR = 2,2) ; dans cette étude, les auteurs ont montré que le risque était dépendant du site anatomique, avec un niveau particulièrement élevé dans les cas de tumeurs de l’amygdale (RR = 10,2) et de la base de langue (RR = 20.7), par rapport aux autres localisations [15]. D’autres études ont montré la présence de particules virales en plus grande quantité, 50%en moyenne, dans les tumeurs de la cavité buccale et de l’oropharynx, par rapport à la muqueuse normale et ce, qu’il y ait ou non intoxication alcoolotabagique [48,50]. C’est ainsi
que Smith et al. ont montré l’intérêt de rechercher l’HPV dans les cellules épithéliales de la cavité buccale collectées par brossage, pour l’identification des patients à risque de développer un carcinome épidermoïde, indépendamment du degré d’intoxication alcoolotabagique [51].
En revanche pour les tumeurs du larynx, alors que la papillomatose laryngée est liée à l’infection par HPV, le risque de dégénérescence est faible et semble plus lié à une intoxication tabagique concomitante [52].
Deux types d’HPV sont carcinogènes : les HPV 16 et 18. Pour certains auteurs, ils agiraient en entraînant soit une mutation de TP53, soit une inactivation des protéines p53 et Rb par l’intermédiaire de 2 oncoprotéines virales E6 et E7 [53]. Pour d’autres auteurs, ils n’interviendraient que comme cocarcinogènes [54].
Même si les études ne sont pas unanimes quant à la participation de l’HPV dans la cancérogenèse des carcinomes des VADS, il est vraisemblable que cet agent infectieux rende compte d’une partie des carcinomes des VADS diagnostiqués chez les patients n’ayant pas d’intoxication alcoolotabagique (5 à 10 % en fonction des études) [40].

Alcool- Facteurs de risque des cancers

La consommation d’alcool est très élevée en France par rapport aux autres pays de la Communauté Européenne. Elle a baissé régulièrement depuis 40 ans, alors qu’elle a augmenté dans les autres pays. L’enquête la plus récente sur la consommation d’alcool en France est une enquête téléphonique, auprès de 30514 personnes âgées de 12 à 75 ans, analysant le nombre de verres d’alcool bus par jour, quel que soit le type d’alcool [36].
Ce travail fait apparaître que seulement 17 % de la population étudiée déclarait ne pas avoir consommé d’alcool au décours des 12 derniers mois et que les hommes représentaient 70 % de la population des buveurs. Parmi les buveurs, cette enquête a mis en évidence 3 sous-groupes :
- les petits buveurs (moins de 3 verres/24 h) ;
- les moyens buveurs (3 a` 5 verres/24 h) ;
- les gros et les tre` s gros buveurs (>5 verres/24 h).
Chacun des groupes représentant respectivement 60, 27 et
13 % de la population interrogée.
La plupart des études n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de morbidité pour une consommation d’alcool <2 verres par jour. Le risque de survenue d’un cancer des VADS augmente dès lors que la consommation d’alcool devient >2 verres par jour [37]. Enfin, à partir d’une consommation >5 verres, le risque de survenue d’un cancer des VADS est doublé par rapport aux non-buveurs [37], le risque augmentant régulièrement
avec la dose d’alcool pur contenu dans les boissons alcoolisées, sans effet de seuil [38,39]. Le risque de cancer des VADS est indépendant du type de boisson consommé [40].
L’alcool seul, à la différence du tabac, ne provoque pas de
cancer chez l’animal, même si certains cancérigènes comme les nitrosamines sont retrouvés dans des boissons alcoolisées, notamment la bière. Le mécanisme exact par lequel l’alcool provoque une transformation maligne des cellules épithéliales des VADS n’est pas élucidé [41]. Néanmoins, on lui attribue comme rôles :-

celui de solvant des carcinoge` nes re´ sultants de la combustion du tabac, favorisant leur passage transmuqueux - de diminuer la protection muqueuse par la salive par le biais de l’irritation locale provoque´ e par l’e´ thanol ;
- de favoriser une atrophie muqueuse [40] ;
- d’activer les cytochromes P450 1A1 et donc de favoriser la
transformation de procarcinoge` nes contenus dans la fume´e de tabac en carcinoge` nes actifs [42] ;
- d’induire des de´ ficiences nutritionnelles avec hypovitaminoses, vitamines A et C en particulier, qui facilitent l’e´ mergence des cancers d’une fac ¸ on ge´ ne´ rale, par de´ ficit en antioxydants ;
-d’induire au niveau de la muqueuse, par le biais de son
me´ tabolisme, la production d’ace´ talde´ hyde qui est un me´ tabolite carcinoge` ne [40]. Concernant le dernier point il a été montré que le déficit de 2 enzymes impliquées dans le métabolisme de l’acétaldéhyde (ADH alcool-déshydrogénase et alDH aldéhyde-déshydrogénase), conséquence d’un polymorphisme génétique, augmentait
le risque de cancer des VADS [40]. L’intoxication tabagique et l’imprégnation éthylique sont souvent associées, et leurs effets sur le risque de cancer des VADS sont multiplicatifs [43]. Cet effet synergique entre les 2 toxiques est connu depuis les travaux de Rothman et Keller [44] dans les années 1970. Dans cette étude, si le risque relatif (RR)
était de 1 chez les « non-buveurs, non-fumeurs », il s’élevait à 2,33 chez les « grands-fumeurs, non-buveurs », à 2,43 chez les « grands-buveurs, non-fumeurs », et à 15,5 chez les « grandsbuveurs, grands-fumeurs ». Ces résultats ont été confirmés par les travaux de Tuyns et al. [45] (grade C) à la fin des années 1980.
En termes de localisations, plusieurs études ont mis en évidence que les 3 localisations les plus fréquentes parmi les
cancers des VADS en cas d’intoxication alcoolique étaient :
- la cavite´ buccale ;
- l’oropharynx ;
- l’hypopharynx.
Dans une étude menée par l’Institut Curie à la fin des années
1980, si le RR était de 1 chez les buveurs de moins de 40 g
d’alcool/24 h, il s’élevait chez les buveurs de 160 g et plus à
67,8 pour le larynx, 88,7 pour l’oropharynx, 257.,5 pour l’hypopharynx et 579 pour la cavité buccale [46]. Le risque particulièrement élevé en ce qui concerne la cavité buccale a été confirmé [47].

Génétique et réparation de l’ADN

De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien
de l’intégrité du génome et les altérations subies par la
molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du
tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est concevable qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne chez le fumeur une variabilité du risque de cancer.
Deux tests de sensibilité à des agents mutagènes ont été mis au point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants - un test direct de re´ activation cellulaire en utilisant un « ge` ne reporter » alte´ re´ par le benzo(a)pyre` ne-diol-e´ poxide (BPDE)[27] ;
- un test indirect qui e´ value la sensibilite´ de la cellule aux
mutage` nes [28], dans lequel sont comptabilise´ es les cassures au niveau de la chromatine apre` s exposition a` un cytotoxique (ble´ omycine) ou au BPDE.
Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des
VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la
consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significativement plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de réparation de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises.

De altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1 intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsatellitaires,
elles-mêmes favorisant une instabilité génomique.
La présence de 2 polymorphismes de XRCC1 (XRCC1 26304 CC et 28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des VADS [29,30].
D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation progressive d’anomalies impliquées dans le développement du cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer crée les conditions propices au bouleversement complet de l’homéostasie cellulaire.
Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo (a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxydation, des nucléotides constitutifs de l’ADN [31]. Une vingtaine d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carcinomes des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine [17]. En cas d’absence de réparation de la 8-oxo-guanine, celleci peut être remplacée par une adénine favorisant la transversion G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus fréquentes relevées au niveau de TP53 [32]. Le gène hOGG1 (human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine enguanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carcinomes des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcinogenèse [17]. Il n’y a aucune mutation identifiée pour le gène hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituellement le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires.
Une des axes de recherche est la mise en évidence d’anomalies épigénétiques, en particulier la méthylation de la région promotrice de ce gène [35].
En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène important dans les processus de réparation de l’ADN des carcinomes des VADS, mais également comme un gène protecteur de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication alcoolotabagique.
Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6- méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code pour une protéine capable de transformer l’O6- méthyl (alkyl) guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitrosamines contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle est non réparée, l’O6-méthyl (alkyl) guanine peut être remplacée par une thymine favorisant la transition G :C!T :A [17].
Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C

en T :A, est fréquemment relevé au niveau de TP53 dans les
carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inactivation de MGMT est la méthylation de la région promotrice de ce gène.

hMLH1 est un gène important dans le contrôle de la stabilité du génome en empêchant l’apparition d’instabilités microsatellitaires.
Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit un mécanisme important.

Génétique et métabolisation des carcinogènes du tabac

Au niveau de l’organisme, les carcinogènes du tabac sont
métabolisés par des enzymes dont le rôle majeur est leur
élimination. Certains des gènes codant pour ces enzymes ont un polymorphisme. Pour un individu, hériter d’une enzyme à activité réduite peut conduire à une accumulation excessive de toxiques et à une diminution des capacités de détoxification.
Des études épidémiologiques ont été menées afin d’identifier, parmi les polymorphismes des gènes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes du tabac, ceux pouvant constituer des facteurs de risque pour les carcinomes des VADS [24]. Les glutathions-S-transférases (GST) forment une famille d’isoenzymes qui catalysent la conjugaison du gluthation sur des substrats électrophiles. Ce sont des enzymes qui ont un rôle majeur dans la détoxification de nombreux composés.
Dans la population caucasienne, 2 génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 sont détectés chez respectivement 40 et 15 % des sujets. Dans les 2 cas, il s’agit d’une double délétion du gène avec comme conséquence une absence totale d’enzyme.
La double délétion de GSTM1 [25] et l’association des 2
génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 augmentent le risque de carcinome des VADS [26].
Les cytochromes P450 forment une famille d’enzymes qui
intervient également dans le métabolisme de nombreux toxiques.
Parmi eux, rappelons les cytochromes P450 1A1
(=CYP1A1 MspI) et 2E1 (=CYP2E1 PstI) qui métabolisent le
B(a)P en B(a)P-diol-époxide [25]. Il est décrit chez certains
sujets une hyperactivité du CYP1A1 associée à une augmentation des adduits du B(a)P sur l’ADN et une augmentation du risque de cancer du larynx et de la cavité buccale chez les fumeurs [15]. Il a été montré que l’association d’une hyperactivité du CYP1A1 et du génotype GSTM1 nul constituait un risque multiplicatif pour les carcinomes des VADS [25].