De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien
de l’intégrité du génome et les altérations subies par la
molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du
tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est concevable qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne chez le fumeur une variabilité du risque de cancer.
Deux tests de sensibilité à des agents mutagènes ont été mis au point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants - un test direct de re´ activation cellulaire en utilisant un « ge` ne reporter » alte´ re´ par le benzo(a)pyre` ne-diol-e´ poxide (BPDE)[27] ;
- un test indirect qui e´ value la sensibilite´ de la cellule aux
mutage` nes [28], dans lequel sont comptabilise´ es les cassures au niveau de la chromatine apre` s exposition a` un cytotoxique (ble´ omycine) ou au BPDE.
Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des
VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la
consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significativement plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de réparation de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises.
de l’intégrité du génome et les altérations subies par la
molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du
tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est concevable qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne chez le fumeur une variabilité du risque de cancer.
Deux tests de sensibilité à des agents mutagènes ont été mis au point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants - un test direct de re´ activation cellulaire en utilisant un « ge` ne reporter » alte´ re´ par le benzo(a)pyre` ne-diol-e´ poxide (BPDE)[27] ;
- un test indirect qui e´ value la sensibilite´ de la cellule aux
mutage` nes [28], dans lequel sont comptabilise´ es les cassures au niveau de la chromatine apre` s exposition a` un cytotoxique (ble´ omycine) ou au BPDE.
Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des
VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la
consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significativement plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de réparation de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises.
De altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1 intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsatellitaires,
elles-mêmes favorisant une instabilité génomique.
La présence de 2 polymorphismes de XRCC1 (XRCC1 26304 CC et 28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des VADS [29,30].
D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation progressive d’anomalies impliquées dans le développement du cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer crée les conditions propices au bouleversement complet de l’homéostasie cellulaire.
Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo (a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxydation, des nucléotides constitutifs de l’ADN [31]. Une vingtaine d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carcinomes des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine [17]. En cas d’absence de réparation de la 8-oxo-guanine, celleci peut être remplacée par une adénine favorisant la transversion G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus fréquentes relevées au niveau de TP53 [32]. Le gène hOGG1 (human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine enguanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carcinomes des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcinogenèse [17]. Il n’y a aucune mutation identifiée pour le gène hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituellement le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires.
Une des axes de recherche est la mise en évidence d’anomalies épigénétiques, en particulier la méthylation de la région promotrice de ce gène [35].
En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène important dans les processus de réparation de l’ADN des carcinomes des VADS, mais également comme un gène protecteur de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication alcoolotabagique.
Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6- méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code pour une protéine capable de transformer l’O6- méthyl (alkyl) guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitrosamines contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle est non réparée, l’O6-méthyl (alkyl) guanine peut être remplacée par une thymine favorisant la transition G :C!T :A [17].
Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C
elles-mêmes favorisant une instabilité génomique.
La présence de 2 polymorphismes de XRCC1 (XRCC1 26304 CC et 28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des VADS [29,30].
D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation progressive d’anomalies impliquées dans le développement du cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer crée les conditions propices au bouleversement complet de l’homéostasie cellulaire.
Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo (a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxydation, des nucléotides constitutifs de l’ADN [31]. Une vingtaine d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carcinomes des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine [17]. En cas d’absence de réparation de la 8-oxo-guanine, celleci peut être remplacée par une adénine favorisant la transversion G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus fréquentes relevées au niveau de TP53 [32]. Le gène hOGG1 (human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine enguanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carcinomes des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcinogenèse [17]. Il n’y a aucune mutation identifiée pour le gène hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituellement le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires.
Une des axes de recherche est la mise en évidence d’anomalies épigénétiques, en particulier la méthylation de la région promotrice de ce gène [35].
En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène important dans les processus de réparation de l’ADN des carcinomes des VADS, mais également comme un gène protecteur de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication alcoolotabagique.
Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6- méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code pour une protéine capable de transformer l’O6- méthyl (alkyl) guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitrosamines contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle est non réparée, l’O6-méthyl (alkyl) guanine peut être remplacée par une thymine favorisant la transition G :C!T :A [17].
Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C
en T :A, est fréquemment relevé au niveau de TP53 dans les
carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inactivation de MGMT est la méthylation de la région promotrice de ce gène.
carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inactivation de MGMT est la méthylation de la région promotrice de ce gène.
hMLH1 est un gène important dans le contrôle de la stabilité du génome en empêchant l’apparition d’instabilités microsatellitaires.
Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit un mécanisme important.
Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit un mécanisme important.